Спадковий мікросфероцитоз (Хвороба Мінківського-Шоффара)

Спадковий мікросфероцитоз - це гемолітична анемія, обумовлена генетичним дефектом мембран еритроцитів і характеризується постійним гемолізом. Клінічні ознаки включають блідість, жовтяничність шкіри, слизових, болі в лівій частині живота за рахунок збільшення селезінки, а також деформацію скелета. У ранньому віці розвивається жовчнокам'яна хвороба. Діагностика здійснюється за допомогою загального аналізу крові, визначення осмотичної резистентності еритроцитів. Іноді потрібно проведення електрофорезу мембранних білків. Основним лікуванням є видалення селезінки (спленектомія).

Загальна інформація

Спадковий мікросфероцитоз (НМС, хвороба Мінківського-Шоффара) - вроджене гематологічне захворювання з групи мембранопатій. Вперше хвороба детально була описана німецьким терапевтом Оскаром Мінковським в 1900 р., через 7 років французький терапевт Анатоль Шоффар встановив зниження осмотичної резистентності червоних кров'яних тілець при НМС. Поширеність даної патології в середньому становить 1: 2500 осіб, дещо частіше вона зустрічається в Японії, країнах Африки, Північної Європи. Клінічна маніфестація може статися в будь-якому віці, але частіше настає в юнацькому або зрілому віці. Більше страждають обличчя чоловічої статі.


Спадковий мікросфероцитоз

Причини

В основі спадкового мікросфероцитозу лежить мутація гена, що кодує синтез одного з білків цитоскелета мембрани еритроцитів. У різних сім'ях виявляються мутації різних генів. Ген альфа-ланцюга спектрину розташований на 1 хромосомі (локус Iq21), ген бета-ланцюга - на 14 хромосомі (локус q22-q23), а ген анкіріна - на 8 хромосомі (локус 8p 11.2). Хвороба характеризується аутосомно-домінантним типом спадкування.

До передплідних факторів можна віднести наявність серед близьких родичів хворого спадковим мікросфероцитозом або безсимптомного носія мутантних генів. Спровокувати різке загострення (гемолітичний криз) або перший прояв НМС у осіб з легкою формою можуть інфекційні патології, вакцинація, сильний стрес. У жінок загострення нерідко виникають при настанні вагітності.

Патогенез

У результаті придушення вироблення мембранного протеїну підвищується проникність клітинної стінки еритроцитів для іонів натрію, що призводить до набухання, накопичення в них води. Червоні кров'яні тільця змінюють свою форму з двояковогнутої на сферичну, зменшуються в розмірах. Тривалість їхнього життя скорочується до 8-10 днів (у нормі від 90 до 120). Через втрату еластичності і нездатність деформуватися мікросфероцити значно схильні до внутрішньоклітинного гемолізу. Вони не можуть пройти через звужені ділянки синусоїдів селезінки і піддаються руйнуванню макрофагами.

Внаслідок постійної деструкції червоних клітин компенсаторно посилюються процеси кістномозкового кроветворіння. Через хронічний гемоліз вивільняється велика кількість некон'югованого білірубіну, який прямує в печінку для секреції в жовч. Тому жовчний міхур починає заповнюватися пігментним камінням. При патологоанатомічному дослідженні виявляють гіперплазію еритроїдного паростка кісткового мозку трубчастих, плоских кісток. Кровенаповнення пульпи різко виражено. Також нерідко відзначається гемосидероз внутрішніх органів.


Класифікація

Яскравість клінічної картини залежить від того, дефіцит якого білка спостерігається у пацієнта, і є він гетерозіготним або гомозіготним носієм мутантних генів. За цими критеріями розрізняють такі ступені тяжкості спадкового мікросфероцитозу:

  • Легка. Невеликий гемоліз, що розвивається у дорослих людей під впливом провокуючих факторів. Селезінка збільшена незначно. Рівень гемоглобіну 100-120 г/л.
  • Середня. Помірний гемоліз і спленомегалія. Шкіра жовтушного забарвлення. Рівень гемоглобіну 80-100 г/л.
  • Важка. Рідкісна форма. Виражений гемоліз, великі розміри селезінки, скелет деформований. Характерно кризовий перебіг з великою кількістю ускладнень і ймовірністю летального результату. Рівень гемоглобіну 60-80 г/л. Є потреба в постійних гемотрансфузіях.
  • Безсимптомна (латентна). При цьому різновиду людина навіть не підозрює, що хвора. Ця форма характерна для гетерозіготних осіб. Єдиною ознакою може бути наявність невеликої кількості мікросфероцитів, високий ретикулоцитоз. Справжня частота поширеності невідома.

Симптоми спадкового мікросфероцитозу

Початок захворювання зазвичай поступовий. При латентній і легкій формі посилене кістномозкове кроветворіння компенсує постійне руйнування еритроцитів, що дозволяє підтримувати рівень гемоглобіну на належному рівні. Тяжкість клінічної картини визначається ступенем гемолізу. На перший план зазвичай виступає жовтяничність шкірних покривів, склер, слизової оболонки рота з лимонно-шафрановим відтінком. Довгий час жовтяниця може бути єдиною ознакою спадкового мікросфероцитозу.

Анемічний синдром виявляється блідістю шкіри, слизових, симптомами зниженого артеріального тиску (слабкістю, запамороченням, тахікардією). Практично завжди збільшена селезінка, через що хворий відчуває тягучий або ноючий біль у лівому підребер'ї. Жовтуха, спленомегалія, анемія складають гемолітичну тріаду. Нерідко збільшена печінка, але не так сильно, як селезінка, тому тяжкість і біль у правому підребер'ї незначні.

Якщо захворювання маніфестує з раннього дитячого віку, то розвивається деформація кісткового скелета (стигми дизембріогенезу) - баштовий череп, укорочення мізинців, широка переносиця тощо. У дорослих хворих з важкою формою НМС, яким не була проведена спленектомія, іноді спостерігаються трофічні виразки нижніх кінцівок (область гомілки, щиколоток), що обумовлено погіршенням мікроциркуляції.

Особливо яскраву клініку має гемолітичний криз, що виникає під впливом різних провокуючих факторів. Внаслідок масивного гемолізу у хворого підвищується температура тіла, наростає інтенсивність жовтяниці. Приєднуються симптоми білірубінової інтоксикації (втрата апетиту, блювота, болі в м'язах, суглобах). Через різке збільшення селезінки болі посилюються, набувають розпираючого характеру. Рівень гемоглобіну падає до критичних значень, пацієнт може втратити свідомість.


Збільшена селезінка у 9-річної дитини зі спадковим мікросфероцитозом

Ускладнення

Найбільш частими ускладненнями (50%) вважаються жовчнокам'яна хвороба і калькульозний холецистит, що виникають через вивільнення зі зруйнованих еритроцитів великої кількості білірубіну, що секретується в жовч. Тривалі переливання крові можуть призвести до перевантаження залізом, вторинного гемохроматозу (цироз печінки, кардіоміопатія, цукровий діабет 2 типу). Трофічні виразки ніг у рідкісних випадках сприяють розвитку бактеріальних запальних процесів у підшкірній, міжмишковій клітковині (флегмона, некротизуючий фасціїт).

Найнебезпечніший стан, який виникає при спадковому мікросфероцитозі, - апластичний криз, викликаний інфікуванням парвовірусом V19. У кістковому мозку припиняються процеси кроветворення, різко знижується вміст у крові всіх формених елементів (еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів). З'являються кровотечі, глибока анемія, висока чутливість до інфекційних агентів.

Діагностика

Пацієнти з хворобою Мінківського-Шоффара підлягають обстеженню у лікаря-гематолога. При огляді пацієнта враховується ступінь вираженості гемолітичної тріади, наявність деформації лицьового скелета. Уточнюється, чи є дане захворювання у кого-небудь з близьких родичів. З метою підтвердження діагнозу призначається додаткове обстеження, яке включає:

  • Аналізи крові. У загальному аналізі крові виявляються зниження рівня еритроцитів, гемоглобіну, збільшення ретикулоцитів (до 20%). Розмір еритроцитів зменшено (менше 7 мкм). При морфологічній оцінці мазка крові виявляються мікросфероцити. Біохімічний аналіз крові показує ознаки гемолізу - високу концентрацію непрямого білірубіну, лактатдегідрогенази.
  • Верифікуючі тести. Виявляється зменшення осмотичної стійкості еритроцитів у вигляді підвищеної чутливості до лізису в гіпотонічних розчинах NaCl (0,4-0,6%). Також характерна слабка здатність червоних клітин крові до фіксації флуоресцентного барвника еозин-5-малеіміда при ЕМА-тесті. Електрофорез мембранних білків еритроцитів дозволяє точно визначити дефіцит конкретного протеїну (спектрин, анкірін).
  • Інструментальні дослідження. При УЗД органів черевної порожнини у пацієнта з будь-якою формою спадкового мікросфероцитозу виявляється збільшення селезінки, а іноді і печінки. Часто знаходять каміння в жовчному міхурі. На рентгенографії кісток черепа, трубчастих кісток видно ознаки розростання кісткового мозку - розширення кістномозкового каналу, ділянки остеопорозу, витончення кортикального шару.

Спектр виключених патологій при хворобі Мінківського-Шоффара досить широкий. Найбільш часто доводиться диференціювати НМС від аутоімунних гемолітичних анемій. З цією метою для виключення імунної природи гемолізу проводять антиглобуліновий тест (реакцію Кумбса). При НМС результат негативний. Легкі форми, що супроводжуються лише жовтяницею і невеликою спленомегалією, потрібно відрізняти від доброякісних гіпербілірубінемій (синдрому Жильбера). Перевантаження залізом диференціюють з первинним (спадковим) гемохроматозом.

Спадковий мікросфероцитоз


Лікування спадкового мікросфероцитозу

Пацієнти з легкою і безсимптомною формою не потребують лікування. Їм необхідно лише регулярно відвідувати лікаря, здавати клінічний аналіз крові. Хворі на середньо-важкий і важкий НМС повинні проходити лікування у відділенні гематології. Розвиток гемолітичної, апластичної криз через великий ризик летального результату є показом для переведення у відділення реанімації та інтенсивної терапії.

Консервативна терапія

При рівні гемоглобіну нижче 70 г/л проводиться переливання еритроцитарної маси, зважі або відмитих еритроцитів. При гемоглобіні менше 50 г/л вдаються до переливання цільної крові. Гемотрансфузію варто виконувати повільно, щоб уникнути гемолітичних реакцій. При тривалих гемотрансфузіях з метою виведення надлишку заліза обов'язково використовується хелатуюча терапія - дефероксамін, аскорбінова кислота.


Для підтримки ремісії (запобігання кризам) хворим важким і середньо-важким НМС призначається постійний прийом профілактичної дози фолієвої кислоти. При апластичному кризі потрібне додаткове введення тромботичного концентрату, стимуляторів лейкопоезу (філграстим), антибіотиків широкого спектру дії (цефтріаксон). Трофічні виразки обробляються антисептичними розчинами (фурацилін), мазями, що містять антибіотики.

Хірургічне лікування

Основний радикальний вид лікування, що забезпечує одужання хворого, - тотальна спленектомія (повне видалення селезінки). Вона показана пацієнтам з частими гемолітичними кризами, глибокою анемією, вираженою гіпербілірубінемією і спленомегалією. Оптимальний вік для операції - 6 років. Перевага надається лапароскопічному втручанню як менш травматичному. Субтотальна резекція та емболізація селезінкової артерії не рекомендуються, оскільки асоційовані з високою частотою рецидивів. При жовчнокам'яній хворобі показана холецистектомія.

Профілактика і прогноз

Загалом спадковий мікросфероцитоз є доброякісним захворюванням. Переважна кількість пацієнтів має легку або безсимптомну форму з незначною спленомегалією і компенсованим гемолізом. Летальні результати вкрай рідкісні (1-2%) і пов'язані з кризами (гемолітичними і апластичними). Після спленектомії тривалість життя не відрізняється від такої у загальної популяції. Первинна профілактика не розроблена.


Відсутність селезінки збільшує ризик інфікування інкапсульованими мікроорганізмами. Тому перед операцією (за 2-3 тижні) обов'язково проведення вакцинації проти пневмокока, менінгокока і гемофільної палички. Діти до 6 років повинні отримувати профілактичні дози пеніцилінових антибіотиків (амоксицилін). Також з метою запобігання постспленектомічному тромбозу призначаються ^ агулянти (низькомолекулярні гепарини).